重組疫苗是指采用基因重組技術(shù)將編碼病原微生物保護性抗原的基因重組到細菌、酵母或細胞，經(jīng)培養(yǎng)、增殖后，提取、純化所表達的保護性抗原制成的疫苗"。重組疫苗生產(chǎn)技術(shù)作為現(xiàn)代生物科學(xué)領(lǐng)域中的重要進展，具有安全性好、生產(chǎn)周期短、易于放大生產(chǎn)，是當今與未來疫苗研制與開發(fā)的主要方向之一。重組疫苗生產(chǎn)工藝具有生產(chǎn)周期長、生物安全風(fēng)險高以及生產(chǎn)過程控制嚴格等特點。針對重組疫苗生產(chǎn)工藝特性，結(jié)合GMP和相關(guān)設(shè)計規(guī)范，開展重組疫苗GMP車間設(shè)計要點分析具有重要意義。
一、工藝流程設(shè)計
重組疫苗的典型生產(chǎn)工藝流程大致分為三個階段：
(1)上游(從種子復(fù)蘇到澄清)：種子復(fù)蘇擴增，在種子罐擴增后，在發(fā)酵罐/生物反應(yīng)器進行批培養(yǎng)。原核表達體系經(jīng)細胞破碎，澄清，進入下游工藝，真核表達體系經(jīng)過澄清，收獲液進入下游。
(2)下游(從層析到原液)：收獲液經(jīng)過不同類型的層析柱，去除其中的蛋白碎片、DNA等，經(jīng)超濾濃縮，獲得精純產(chǎn)物，加入佐劑制得原液。
(3)制劑(從原液到成品人庫)：原液經(jīng)制劑分裝-燈檢-包裝得到成品，送至2~8℃庫中保存。重組疫苗的制劑型式有：預(yù)灌封水針、西林瓶水針、凍干等。
二、車間布置設(shè)計
1.車間布置主要遵循的標準規(guī)范
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范( 2010年修訂)》；GB 50016- -2014《建筑設(shè)計防火規(guī)范》( 2018年版)；
GB 50073- -2013《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》；
GB 50457- -2019《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計標準》。
2.布置原則
(1)滿足工藝流程要求：根據(jù)工藝流程，重組疫苗分為種子擴增，發(fā)酵1培養(yǎng)，純化，配液及清洗，制劑等功能區(qū)。為方便操作，減少折返，車間布置宜按照生產(chǎn)流程展開以。
(2)滿足GMP要求：車間設(shè)計遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范( 2010年修訂)》附錄3“生物制品”用。種子擴增在C級背景下完成，發(fā)酵/培養(yǎng)，純化，在D級背景下完成，配液及清洗環(huán)境設(shè)為D級。除菌過濾在層流保護完成。
(3)滿足生物安全的要求：重組疫苗由特定基因工程菌或動物細胞制得，生產(chǎn)過程中會伴隨工程菌或宿主病毒，存在生物污染的潛在危險。在進行布置時，應(yīng)考慮將有生物活性區(qū)與無生物活性區(qū)嚴格分開。生產(chǎn)廢氣經(jīng)過濾吸附后排空，廢水、廢固滅活處理，降低生物安全風(fēng)險。
(4)滿足疏散要求：遵循建規(guī)對防火分區(qū)、安全疏散的相關(guān)規(guī)定。
3.人、物流組織
人、物流宜采用單向流設(shè)計。有生物活性的區(qū)域設(shè)置獨立的人物流通道，人員經(jīng)更衣進人各功能區(qū)域，操作結(jié)束后從返回走廊退出，各出人口設(shè)置門禁，保證流向為單向。有生物活性的廢棄物先經(jīng)滅活，再經(jīng)返回走廊退出生產(chǎn)區(qū)，最大程度避免交叉污染。
三、凈化系統(tǒng)設(shè)計
空調(diào)系統(tǒng)依據(jù)生產(chǎn)的功能分區(qū)，將種子，發(fā)酵/培養(yǎng)，純化，配液及清洗等分別采用獨立機組。由于細胞收獲、純化等步驟存在非密閉操作，有生物活性暴露的風(fēng)險，空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)獨立。不同潔凈級別維持壓差梯度。有生物活性的房間排風(fēng)經(jīng)過處理后排放，并保持相對負壓。
四、潔凈公用工程設(shè)計
1.制藥用水系統(tǒng)
純化水主要用于CIP系統(tǒng)、工器具清洗等工序。純化水以飲用水為原料制得，水質(zhì)符合藥典標準。純化水通常采用常溫儲存和分配，并進行周期性的消毒問，以降低微生物負荷。純化水用點采用“U形三通+隔膜閥”組合，閥門處死角長度滿足3D原則。
注射用水主要用于配液及清洗的終淋等工序。注射用水以純化水為原料蒸餾制得，水質(zhì)應(yīng)符合細菌內(nèi)毒素試驗要求。注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)，進行周期性滅菌，以防止微生物污染。注射用水用點可采用零死角塊閥和多通道閥門。
純蒸汽主要用于滅菌和關(guān)鍵崗位的空調(diào)加濕。純蒸汽以純化水為原料制得，并檢測干燥度，過熱度，不凝氣體含量等指標，純蒸汽冷凝水應(yīng)達到注射用水標準。純蒸汽用點設(shè)計應(yīng)保證冷凝水及時排放，降低微生物和內(nèi)毒素的污染風(fēng)險。
2.壓縮空氣和潔凈氧氣
壓縮空氣主要用于物料轉(zhuǎn)移和儀表氣。壓縮空氣采用無油螺桿空壓機制得，工藝壓空用點需要在終端設(shè)置除菌過濾器。
潔凈氧氣主要用于細胞培養(yǎng)?？刹捎娩撈繀R流排或分子篩制氧機組獲得。氧氣用點需要在終端設(shè)置除菌過濾器。
3.廢水滅活
破碎、純化等操作產(chǎn)生的生物活性廢水應(yīng)統(tǒng)一收集，經(jīng)121℃蒸汽滅活后，方可排人污水處理系統(tǒng)。
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